Gràcies a l’esforç col·lectiu de totes les persones que van participar en el #GenigmaChallenge, en només 20 setmanes es van identificar 181 regions del genoma amb anomalies cromosòmiques en línia cel·lular T47D de càncer de mama. A aquestes regions les hem anomenat Eureka!.

Els jocs proporcionats durant el #GenigmaChallenge es van preparar a una resolució de 100k, és a dir que cada peça del joc (les que cal moure i col·locar per a pujar la puntuació), corresponien a fragments de 100.000 parells de bases d’ADN. Això ens va permetre obtenir una primera foto del mapa genòmic d’aquestes cèl·lules i ara, en lloc d’anar «a cegues» o posar-se a analitzar el genoma sencer, l’equip de recerca s’està enfocant en aquestes regions per a buscar quins gens d’interès es troben en elles per a avançar en la recerca.

En aquesta fase, continuem demanant la col·laboració ciutadana per a analitzar amb més detalls la reorganització cromosòmica d’aquestes zones d’alt interès.

Per a això, hem introduït en l’app jocs de les regions Eureka trobades a una resolució de 10K, és a dir que cada peça que moguis, a partir d’ara, correspón a 10.000 parells de bases d’ADN. És com si en lloc de mirar continents, ara estiguéssim mirant països. Ens anem acostant més, per a observar des de més a prop.

Durant la fase de #GenigmaEureka jugadors i jugadores estaran analitzant algunes d’aquestes regions amb puzles de 15 peces, més difícils però que poden aportar molta informació a l’equip científic.

El passat 16 de juny va concloure el #GenigmaChallenge, el primer experiment participatiu per a analitzar el genoma humà a través d’una aplicació per a telèfons mòbils, GENIGMA, en què van participar més de 39.000 persones de 154 països del món.
–> En 20 setmanes, s’han recollit 600.287 solucions i identificat 181 regions Eureka!, àrees del genoma d’interès per a la recerca del càncer de mama.
–> La comunitat de jugadors ha invertit 19.485 hores per a escanejar pas a pas els 23 cromosomes carregats a l’aplicació per l’equip científic.
–> Des d’ara, es podrà jugar amb fragments del genoma de les zones Eureka! identificades i, d’aquesta manera, ajudar a testejar si és possible avançar en l’anàlisi de l’ordenament d’aquests fragments a un nivell de resolució més alt.

Durant 139 dies, el vídeojoc GENIGMA per a iOS i Android, creat per un equip de recerca del Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG-CRG), part del Centre de Regulació Genòmica (CRG), ha reptat amb el #GenigmaChallenge a jugadors i jugadores del món a resoldre puzles per a contribuir a l’avenç de la recerca en càncer. L’objectiu era trobar de forma col·laborativa aquelles regions cromosòmiques afectades per anomalies en cèl·lules del cultiu T-47D de càncer de mama. Aquestes cèl·lules són de les més utilitzades per la comunitat científica mundial en la recerca d’aquest tipus de càncer.

Els cultius cel·lulars són un pilar de la biologia moderna, que s’han emprat per a descobrir vacunes, quimioteràpies per al càncer o la fecundació in vitro. Tanmateix, no coneixem en detall com està organitzat el genoma de cadascun d’aquests cultius i això encara limita el progrés científic actual. Aquest experiment es dissenyà per a testejar si és possible identificar zones d’interès en el genoma d’aquestes cèl·lules de forma ràpida i col·laborativa.

20 setmanes amb el #GenigmaChallenge

A partir de dades reals obtingudes al laboratori amb les cèl·lules de càncer de mama del cultiu T-47D, l’equip científic dividí tot l’ADN en petits fragments i creà 5.442 puzles per a què la comunitat de jugadors els analitzés. Setmana rere setmana, es van carregar puzles de 8, 10, 12 i fins a 15 peces a GENIGMA per a què es poguessin analitzar, emprant la lògica humana i l’ajut d’eines virtuals presents al joc.

Els més de 5.000 puzles jugats a GENIGMA contenen peces del genoma de 100.000 parells de bases dels 3.000.000.000 que componen el nostre genoma. El repte de posar-les en ordre només podia aconseguir-se dividint el ‘gran puzle’ en petites parts que cada jugador podia resoldre. En 20 setmanes s’han descarregat el joc més de 44.000 persones de 154 països i s’han recollit més de 600.000 solucions. L’equip de Genigma va fer servir les xarxes socials i l’altaveu dels mitjans de comunicació per a reunir un enorme equip de voluntaris i voluntàries a nivell internacional que en el seu temps lliure han contribuït a aquesta recerca. Durant tot l’experiment també s’ha encarregat de mantenir la comunitat informada de les fites assolides setmanalment, a través d’aquesta web, la missatgeria interna de l’app, Twitter, Facebook i Instagram. També va interactuat amb la comunitat, millorant alguns aspectes de l’app i preparant contingut extra per a resoldre dubtes i mantenir viu l’interès en el projecte. De fet, en els quatre mesos i mig que ha durat l’experiment, s’ha actualitzat l’app fins en 5 ocasions, incorporant millores suggerides per la ciutadania (al tutorial, al sistema de puntuació, en la visualització de les fites individuals i incorporant noves cartes de divulgació científica).

En el moment de llançar el joc, demanàvem als jugadors que juguessin un mínim de 50 partides per a participar en l’experiment. Tanmateix, en molts casos, aquest mínim s’ha superat amb escreix. A més, algunes persones, han estat jugant i donant suport al projecte fins al final, col·laborant també en la difusió i compartint les seves estratègies de joc, per a què el màxim nombre de persones s’unís a l’esforç col·lectiu. La seva implicació ha estat també decisiva per a l’èxit del projecte.

Regions cromosòmiques de gran interès per a la recerca

Durant els 139 dies que ha durat el #GenigmaChallenge, els puzles en què almenys 40 persones jugadores diferents han aconseguit superar la puntuació rècord indicada al joc, s’han marcat com a regions Eureka! En total, en tot el genoma d’aquestes cèl·lules, s’han identificat 181 d’aquestes regions considerades d’alt interès científic, ja que assenyalen que la seqüència del genoma podria estar afectada per reordenaments cromosòmics si la comparem amb les seqüències de cèl·lules no canceroses. Les regions on no se superà el rècord proposat, també resoltes per consens, són probablement regions amb un ordenament similar al de les seves regions homòlogues en cèl·lules sanes, fet que implica que no estarien afectades per cap alteració cromosòmica.

Ara que s’ha completat l’anàlisi de tot el genoma, les regions Eureka! identificades seran objecte detallat d’estudi per part del nostre equip científic. Un cop analitzats els resultats, valoraes valorarà la possibilitat d’emprar GENIGMA per a analitzar d’altres tipus de càncer.

Algunes dades

20 setmanes de joc, 139 dies
Persones de 154 països diferents han participat en l’experiment
Més de 44.000 descàrregues totals (Android i iOS)
39.543 jugadors y jugadores actius, dels quals 1.900 són “súper” jugadors (han jugat més de 50 partides)
19.485 hores totals de joc entre tots/es els/les jugadors/res
600.287 solucions recollides
181 regions d’alt interès científic trobades (Eureka!)
5.472 puzles sotmesos a l’anàlisi col·lectiva, que representa un conjunt de més de 300.000 peces (equivalent a 3.000.000.000 de parells de bases d’ADN)
1h46 min – temps d’interacció mitjà per jugador/a
6 – mitjana de jocs enviats per sessió i jugador/a
Mitjana de temps de resolució per joc:
Puzles de 10 peces: 18 min
Puzles de 12 peces: 25 min
Puzles de 15 peces: 33min
Puzles de 20 peces: 1h
Top 5 de jugadors que més han jugat: Jugador 1: 6.139 solucions enviades. 240 hores jugades; Jugador 2: 5.342 solucions enviades. 180 hores jugades; Jugador 3: 4.518 solucions enviades. 220 hores jugades; Jugador 4: 4.502 solucions enviades. 320 hores jugades; Jugador 5: 3.920 solucions enviades. 299 hores jugades

Top 5 de països que més han contribuït: 60% Espanya (> 23.000 persones); 7,6% Estats Units (> 2.800 persones), 4,7% Regne Unit (> 1.700 persones); 3,2% Rússia (> 1.200 persones)
3% Itàlia (> 1.000 persones)

Què passa ara amb GENIGMA

En aquest temps d’anàlisi de dades per part de l’equip científic, l’app de GENIGMA seguirà en funcionament per a què les persones que ho desitgin puguin continuar jugant i entrenant les seves habilitats. Des d’ara, es podrà jugar amb fragments del genoma de les zones Eureka! identificades durant les setmanes del #GenigmaChallenge i, d’aquesta manera, l’equip científic intentarà testejar si és possible avançar en l’anàlisi de l’ordenament d’aquests fragment a un nivell de resolució més alt.

Tot i que hem assolit el 100% dels jocs en la línia cel·lular de càncer de mama, deixem GENIGMA funcionant per a aprofundir encara més en aquelles regions Eureka! que han trobat els jugadors. D’aquesta manera, quan les analitzem, tindrem més informació detallada de les alteracions possibles en aquestes zones.

Per Juan Rodríguez i Marco di Stefano (Membres de l’equip científic de GENIGMA)

Alguna vegada t’has preguntat com els equips científics estudien el càncer en el laboratori? Com és possible reproduir un sistema biològic en miniatura per a entendre com funciona el cos? Com es prova l’eficàcia de nous medicaments?

Laboratoris de tot el món duen a terme les seves recerques utilitzant línies cel·lulars, també conegudes com a cultius cel·lulars. Han existit molts anys, permetent a equips científics trobar noves troballes que d’una altra manera haurien estat inconcebibles. Gràcies a les línies cel·lulars, hem aconseguit avanços importants per al desenvolupament de la vacuna contra la polio, provat l’eficàcia de noves quimioteràpies, avançat els processos de clonació cel·lular i fins contribuït per al desenvolupament de la fecundació in vitro. Alguns d’aquestes troballes van ser reconeguts pels premis Nobel. Les vacunes contra el Covid-19 que usem avui es van desenvolupar i van provar per primera vegada gràcies als cultius cel·lulars que els equips de recerca tenien disponibles, la qual cosa els va permetre reproduir infeccions de manera segura en un entorn realista.
Com a eina de recerca, els cultius cel·lulars són excepcionals en les ciències de la vida i han evolucionat a passos de gegants des de principis del segle XX.
Però t’estaràs preguntant… què té a veure un videojoc com Genigma amb tot això? Per a respondre a aquesta pregunta, hem de viatjar al passat.

El concepte i origen dels cultius cel·lulars

El concepte de cultiu cel·lular es refereix al procés mitjançant el qual les cèl·lules es conreen en un entorn artificial favorable. Una vegada que les cèl·lules han estat aïllades del teixit viu, es mantenen sota condicions meticulosament controlades. Els avantatges d’usar línies cel·lulars són múltiples, per exemple:

  • • Permetre la reproducció de cèl·lules en un entorn favorable i biològicament rellevant per a la recerca
  • • Oferir una alternativa a l’experimentació amb animals en el laboratori
  • • Es poden mantenir durant anys (fins i tot congelats!)
  • • Responen als medicaments i tractaments de manera semblant a les cèl·lules del cos 

Els principis bàsics per als cultius de cèl·lules animals i vegetals in vitro es van desenvolupar a principis del segle XX, basant-se en la formulació de la teoria cel·lular de finals del segle XIX, que va formar la base de la recerca biològica, amb tres postulacions:

1. Tots els éssers vius estan composts per una o més cèl·lules

2. La cèl·lula és la unitat bàsica de l’estructura i organització en els organismes

3. Les cèl·lules sorgeixen de cèl·lules preexistents

L’ embriòleg alemany Wilhelm Roux va demostrar en 1885 que és possible mantenir les cèl·lules vives fora del cos durant dies usant solució salina. Va observar que les cèl·lules neurales de les cèl·lules d’embrions de pollastre continuaven “treballant” fora del cos.

Des d’aquest moment, el procés de generació de cultius cel·lulars ha continuat desenvolupant-se, amb la primera línia cel·lular, la línia cel·lular “L929”. Aquesta, establerta per Earle en 1948, encara existeix en l’actualitat: es va derivar del teixit subcutani de ratolí i mostra una morfologia bastant diferent respecte a la de l’origen del teixit.

Com es conreen les línies cel·lulars en un laboratori?

Per a establir una nova línia cel·lular, els equips científics generen un cultiu primari, obtingut directament dels teixits o òrgans. Les cèl·lules creixen fins a ocupar tota la superfície d’una placa de cultiu i després deixen de créixer. Després d’aquest primer pas, es traslladen a una nova placa de cultius (subcultiu) i el procés comença de nou: a partir d’aquest moment, les cèl·lules es poden considerar un cultiu cel·lular o una línia cel·lular.

La tècnica de subcultiu va permetre obtenir línies cel·lulars a partir de cultius primaris, de manera anàloga al que fem amb la massa mare per al pa o el llevat de quefir per al iogurt. Els cultius de cèl·lules primàries s’inicien principalment a partir de teixits adults i/o embrionaris normals o malignes. Per exemple, les cèl·lules canceroses d’una biòpsia d’un pacient amb càncer es poden conrear en una placa i es pot establir una línia cel·lular.

Les línies cel·lulars establertes a partir de teixits normals creixen fins a un cert punt. Per contra, les línies cel·lulars obtingudes de teixits cancerosos proliferen indefinidament (després de tot, aquest és el tret natural del càncer). No obstant això, les cèl·lules normals també poden immortalitzar-se utilitzant procediments de laboratori rutinaris, cosa que significa que, en condicions particulars que siguin òptimes, poden reproduir-se per sempre.

Limitacions de les línies cel·lulars

Encara que s’utilitzin en diferents estudis, l’ús de línies cel·lulars també té alguns desavantatges i limitacions.

Un desavantatge important és que el nombre d’aberracions genètiques en les línies cel·lulars augmenta amb el temps. Una altra és que la resposta d’una línia cel·lular cap a un fàrmac pot no ser 100% igual a la resposta real del pacient. Malgrat tot, l’ambient de cultiu cel·lular en una placa de plàstic és òbviament diferent al del tumor original en el cos. A causa de les condicions de cultiu, les propietats naturals del tumor o teixit poden perdre’s, alterant les possibles respostes del tumor als tractaments.

La contaminació creuada de cultius cel·lulars amb una altra línia cel·lular és un altre tema particularment important. Això pot ocórrer en un laboratori que treballa amb diverses línies cel·lulars. Quan creus que estàs observant un determinat fenomen en una línia cel·lular, podria ser que s’hagi contaminat amb una altra diferent.

Les infeccions bacterianes són un altre problema que pot canviar les propietats d’un cultiu i arruïnar la línia. Un altre problema és que no tots els tipus de tumors es poden convertir en línies cel·lulars, la qual cosa fa que algunes recerques sobre el càncer esbiaixin cap a l’ús de línies cel·lulars fàcils de conrear.

Si bé no puguem resoldre tots els problemes que comporten, els avantatges superen als desavantatges.

La importància del repte Genigma

La informació genètica és el que fa que una cèl·lula es comporti i respongui d’una forma o una altra cap a estímuls o tractaments. Tot està codificat en l’ADN d’una cèl·lula; quan replicar, quan morir, quan activar programes genètics i reaccionar a un senyal extern.

Cada cèl·lula prové d’una altra cèl·lula. A mesura que les cèl·lules s’immortalitzen en cultiu, han de copiar tot el seu propi material genètic una vegada per divisió, un fenomen que ocorre tant íntegrament que probablement donarà lloc a errors de còpia i escriptura.

Imagina que has de copiar manualment la mateixa pàgina d’un llibre tots els dies durant anys i anys. Eventualment, es poden cometre petits errors tipogràfics, passar desapercebuts, propagar i amplificar els errors. En uns anys, és possible que la pàgina ja no se sembli en res a l’original.

És fàcil imaginar el que pot passar amb el material genètic d’una cèl·lula després de dècades de cultiu i, de fet, els equips científics saben que aquests errors estan pertot arreu en les línies cel·lulars. En alguns casos, fins i tot s’han duplicat cromosomes complets (imatge 1). Per als cultius de cèl·lules canceroses, això és particularment pronunciat, ja que la malaltia es caracteritza per processos en els quals la cèl·lula perd el control, parts del genoma es reorganitzen, dupliquen o eliminen, ja sigui com a causa o conseqüència de la malaltia.

Figura 1. Esquerra: cariotip humà normal (conjunt de cromosomes en una cèl·lula). Dreta: cariotip de línia cel·lular. S’observa com el cariotip normal té els 23 parells canònics de cromosomes, mentre que la línia cel·lular ha sofert duplicacions i delecions cromosòmiques completes, que ja no tenen res semblança a l’original.

Quan els equips científics treballen amb línies de cèl·lules canceroses, interpreten els seus descobriments usant un mapa genòmic, que els diu, entre altres coses, on estan situats els gens que han estudiat en l’ADN de la cèl·lula. Aquest mapa és el que es coneix com la seqüència de referència del genoma.

Per a la majoria dels estudis, s’usa una seqüència de referència canònica del genoma humà per a navegar a través dels paisatges genòmics de les cèl·lules i interpretar els seus resultats. Aquests mapes, en principi, haurien d’estar lliures dels errors que hem esmentat, però en realitat, usar aquests mapes seria com navegar pels carrers d’una ciutat usant un mapa de fa 150 anys. Usant Barcelona com a exemple, podríem situar la mar i la muntanya que voregen la ciutat, però molts barris o carrers creats posteriorment, ampliats o demolit durant aquest període de temps ens la deixarien irrecognoscible. El mapa ja no seria útil per a moure’s.

Això és exactament el que volem fer amb Genigma: construir un mapa genòmic precís i personalitzat de les línies de cèl·lules canceroses més utilitzades, que reflecteixi tots aquests canvis en el panorama genètic de les línies cel·lulars de càncer. I com podem fer-ho? Amb l’ajuda de la genòmica tridimensional (pots llegir més sobre això aquí) i l’ajuda de la poderosa metodologia de la ciència ciutadana, amb la qual farem servir el poder computacional del cervell de moltes persones per a resoldre alguns dels problemes més complexos i emocionants de la biologia.

Figura 2: Així ha canviat el mapa de Barcelona al llarg dels últims ~150 anys. Imatges del Museu d’Història de Barcelona (MUHBA).

Humans versus màquines: ‘intel·ligència de ramat’ i ‘intel·ligència artificial’

Les màquines i els algorismes informàtics poden ser de gran ajuda per a resoldre problemes biològics com el que abordem en Genigma. No obstant això, tenen les seves limitacions i no poden funcionar amb tota la precisió que requeriria una tasca tan aclaparadora. Per exemple, doni un cop d’ull a la imatge de baix.

Amb un cop d’ull ràpid, pots diferenciar el que són gossos d’altres coses?

Figura 3: Algunes imatges poden confondre a les màquines, però no als cervells…

Òbviament! Això és immediat per a la majoria de les persones. Però, quins són els patrons únics que estàs detectant en la cara d’un gos que reconeix el teu cervell? Expressar això en paraules no és tasca senzilla. Per exemple, les magdalenes tenen nabius o trossos de xocolata que podrien confondre’s amb els ulls foscos i nassos de les cares de gossos, però alguna cosa et diu que els trossos en les magdalenes no estan en una posició anatòmica. De la mateixa manera, les cares dels gossos són clares i marrons, però també ho són la massa de les magdalenes.

Si haguéssim de construir un algorisme per a fer aquesta tasca, hauríem d’introduir el concepte de “gos”. És extremadament costós ensenyar amb precisió aquest concepte a un algorisme, amb tot el que implica. Hi ha massa conceptes, tant tangibles com abstractes, conscient o inconscientment, que el nostre cervell processa abans d’arribar a una resposta.

Llavors, com podem descriure un conjunt de conceptes complexos a una màquina, perquè retorni la resposta correcta, en el context correcte?
Aquest és un de les barreres principals per a l’ús dels algorismes per a generar seqüències genòmiques de referència. Poden funcionar bé, i són ràpids i precisos al principi, però després, en un nivell més detallat, poden confondre’s fàcilment i llançar resultats imprecisos. El nostre cervell pot processar una quantitat limitada d’informació per unitat de temps, mentre que les computadores poden treballar molt més ràpid. No obstant això, el cervell tendeix a funcionar millor quan s’enfronta a problemes de petita escala.

Així és que ens preguntem: què passaria si poguéssim dividir un gran problema en molts petits i després usar la intel·ligència de ramat de milers de cervells per a obtenir la solució per a cadascuna d’ells? D’aquesta idea, va sorgir Genigma.

Els cervells també poden ser propensos a l’error, però col·lectivament són poderosos. Si bé els algorismes sempre cometran els mateixos errors sistemàtics quan s’enfronten a un mateix desafiament, és menys probable que diferents cervells humans cometin els mateixos errors en els mateixos llocs. Aquesta intel·ligència de ramat és exactament el que volem explotar amb Genigma, amb la finalitat de reconstruir aquestes precioses i valuoses seqüències del genoma del càncer per a ajudar els investigadors a desenvolupar les seves estratègies terapèutiques guiades amb un mapa genòmic més precís.

Què he de fer?
Reordenar les peces del joc i intentar aconseguir la màxima puntuació possible.

Què volen dir els símbols, els colors, i els números de cada peça?
Els símbols només et serveixen per recordar quina peça és cadascuna. El color de les peces va del vermell al verd. Més peces verdes vol dir millor puntuació. Els números mostren la fortalesa de la relació d’aquesta peça amb totes les altres. Números alts vol dir que estàs aconseguint una bona puntuació.

Què ens diu la barra superior?
Ens està dient quants punts has aconseguit ara, quin és el teu rècord i quin és el de tots els jugadors.

Hi ha ajudes per millorar l’ordre de les peces?
Sí. Utilitza les eines de la caixa que hi ha a la part inferior del puzle. Les eines virtuals permeten obtenir informació sobre les diferents peces, moure-les o tornar a la teva millor puntuació. Pots consultar per a que serveix cada eina al botó informació que hi ha a la dreta de la caixa d’eines. Veure els tutorials també pot ajudar-te a entrendre millor com funcionen.

Per què no estan actives les eines?
Cal contractar el mecànic per poder usar les eines.

Què són les tres estrelles que apareixen a la part inferior?
A mesura que vagi pujant la puntuació d’una partida, veuràs que et diu quantes estrelles ja has aconseguit. El teu repte? Aconseguir-ne tres!

De què em serveix contractar personal professional?
Et permet obtenir més monedes, més cartes de ciència o poder utilitzar les eines virtuals. Consulta què fa cadascú prement-ne la imatge.

Quina diferència hi ha entre zones i àrees en el mapa i què diu el color?
Cada zona té 3 àrees amb 3 nivells diferents (0, 1, 2). Les zones s’utilitzen per a comptar els desplaçaments. El color de l’àrea pertany al grup que ha aconseguit més estrelles jugant en ella fins al moment. A final de setmana es tanca el repte en curs, es proclamen clans guanyadors, i s’obren nous aparellaments de clans i nous mapes per a explorar.

Quins costos té moure’s pel mapa?  
El cost per a arribar a una àrea és 5 monedes per cada zones en les quals cal entrar per a arribar al teu destí i hi ha un cost “extra” de monedes pel nivell de l’àrea (marcat en e l mapa amb 0, 1 o 2).

Si no tinc monedes, puc continuar explorant el mapa? 
Si et quedes sense monedes pots continuar jugant en l’àrea de nivell 0 de la zona on ets. Si vols apostar a guanyar més monedes sempre pots moure’t a zones més llunyanes de nivell més alt.

Com funciona el sistema de recompenses?
La recompensa és el resultat de sumar 1 a l’àrea on juguem i multiplicar-lo per les estrelles obtingudes. Les àrees donen recompenses més altes en funció del nivell (marcat amb un número en el mapa). Si en el moment de triar on moure’s teníem una exploradora contractada el resultat es multiplica per 2

Puc veure quantes zones he conquistat? 
No és possible saber quantes àrees s’han conquistat a nivell individual. Les zones i les àrees no les conquisten individualment, és el resultat de l’esforç col·lectiu del clan. Van canviant de mans durant la setmana i el recompte final dona el guanyador del combat setmanal.

Què indica el nivell?
A mida que guanys més punts, pujarà el teu nivell. Les partides també van augmentant de dificultat amb el temps.

Per a què serveix la puntuació?
No coneixem la resposta correcta de cada conjunt de peces, així que determinarem la solució fent servir les dades proporcionades pels jugadors. Quan almenys 40 jugadors proporcionin la mateixa solució amb la màxima puntuació, aquesta solució serà considerada la millor possible. El resultat serà fruit d’una solució col·lectiva que reflecteix el consens entre els jugadors.

Com canvia la puntuació?
Cada peça té una puntuació en relació a les altres peces. Quan canvies una, la puntuació total canvia perquè canvia l’ordre entre totes elles.

Hi ha una resposta correcta?
No. És el que estem buscant. Però quan moltes persones hagin assolit el mateix rècord, serem a prop de la resposta correcta.

Per què les persones podem ser millors que la màquina?
L’algorisme no acaba d’afinar del tot. Les persones ho podem fer millor perquè l’ordre de les peces és una cosa visual i en això els humans som millors que les màquines.

Per què és important jugar molt?
Si aconseguim que moltes persones diferents juguin i resolguin els mateixos jocs, podrem explorar llocs on l’algorisme no arriba. Això es tradueix en més informació científica, que permet avançar molt més ràpidament en la recerca.

Com puc tornar a fer el tutorial?
A la rodeta de la pàgina principal trobaràs un botó per accedir-hi de bell nou.

El joc utilitza les dades dels experiments realitzats amb cèl·lules de càncer de mama en el laboratori del CRG.
Els experiments van produir mapes d’interacció entre totes les regions genòmiques de les cèl·lules de càncer de mama analitzades. Cada element d’un mapa d’interacció és una mesura experimental del nombre d’interaccions que dues regions cromosòmiques realitzen dins del nucli.

Yasmina Cuartero i François Le Dily han estat les persones responsables en el CRG de fer els experiments en el laboratori aplicant la tècnica del Hi-C amb les cèl·lules de la línia T47D, de càncer de mama.

François, qui treballa en la resposta de cèl·lules de mama a esteroides i és expert en conformació de la cromatina ens explica els avantatges d’aquesta tècnica: “La tècnica del Hi-C permet obtenir una “foto” en 3D de com està disposada la cromatina (l’ADN i les proteïnes associades a ell) en les cèl·lules. Aquest mètode quantifica el nombre d’interaccions entre regions de la seqüència d’ADN en un cromosoma, que són pròxims en l’espai 3D, però que poden estar separats per molts nucleòtids en el genoma lineal.

Els científics van descobrir fa uns anys que per a entendre com funciona una cèl·lula, no és suficient amb conèixer quina és l’estructura lineal dels gens (és a dir, com estan distribuïts uns darrere d’uns altres). Aquesta primera aproximació, aporta només part de la informació, ja que l’ADN està empaquetat de tal forma que hi ha gens que linealment poden estar molt lluny, però en la realitat es troben molt a prop entre si, i des d’aquesta posició, interaccionen. Són aproximadament 2 metres d’ADN que es plega fins a cabre en un nucli de pocs micròmetres!

Les cèl·lules de càncer es caracteritzen per tenir alteracions del genoma (conjunt de gens) que afecten el seu funcionament: això és pel fet que el seu ADN pot contenir moltes còpies d’un mateix gen (a causa d’un error en la fase de còpia de l’ADN), gens que ja no es troben en la posició original (marcada per l’estructura d’una cèl·lula sana), gens que s’han “girat 180⁰” (per tant la seva lectura dona error i no compleixen amb la seva funció) o fins i tot cromosomes que es fusionen. En tots aquests casos, les conseqüències sobre el bon funcionament cel·lular són evidents i poden ser greus.” La tècnica del Hi-C permet trobar aquests errors i es pot usar per a reconstruir el mapa del genoma de les cèl·lules anormals.

Yasmina, experta en tècniques d’estudi de l’estructura del genoma, ens dona alguns detalls de com s’aplica aquesta técnica al laboratori. “Amb la tècnica del Hi-C, quantifiquem les interaccions possibles entre tots els parells de fragments d’ADN simultàniament. Això es fa amb moltes cèl·lules alhora, ja que, en cada cèl·lula depenent del seu cicle de vida, l’ADN pot estar en una posició diferent. El primer pas és fixar la cromatina amb un reactiu. Després es tallen, amb enzims, trossos de 400 parells de bases en llocs definits (basats en el coneixement del genoma de referència de cèl·lules sanes) i finalment, es lliga amb un altre enzim els trossos que queden a prop a nivell 3D. Una vegada completat aquest procés, s’extreu aquest ADN obtenint una sèrie de fragments quimèrics (que no existeixen en la realitat en forma linear, però són el resultat de la foto en 3D que hem fet en el laboratori), i que seran seqüenciats.”

Una vegada surt del laboratori, els resultats de la seqüenciació es passen a un programa informàtic. Aquest genera una matriu de contactes, que conté la informació que es dona als jugadors, en forma de joc, per a analitzar.

Aquests experiments s’han realitzat gràcies a l’ajuda de ARIMA Genomics, que ha regalat a Genigma els kits per a aquestes anàlisis.

Què és GENIGMA? En què consisteix és el #GenigmaChallenge?

Genigma és un joc i alhora un experiment de ciència ciutadana.
El joc recluta a jugadors i jugadores perquè resolguin trencaclosques i ajudin a trobar l’ordre correcte de les seqüències genètiques en cèl·lules de càncer. Els diferents tipus de càncer presenten un gran nombre de mutacions i anomalies cromosòmiques que dificulten el seu estudi. A través del joc les persones jugadores ajuden a trobar l’ordre correcte de la seqüència reordenant petits blocs que representen fragments del genoma. Encara que de manera individual la resolució dels trencaclosques no aporta solucions definitives, és la suma de totes les aportacions que proporcionarà pistes importants sobre l’organització del genoma del càncer.
Genigma utilitza l’atractiu universal dels videojocs per a aconseguir que la gent participi en un experiment científic que pot beneficiar als equips de recerca de tot el món que treballen en aquesta línia cel·lular de càncer. El #GenigmaChallenge es va llançar a la fi de Gener 2022 amb la idea d’analitzar tot el genoma de les cèl·lules de càncer de mama T47D. Si l’experiment té èxit, l’equip científic té la intenció d’utilitzar aquesta eina per a investigar també altres tipus de càncer.

Per a què es va crear el joc?

Conèixer l’ordre correcte de la seqüència del genoma humà és essencial per a estudiar el càncer. No obstant això, molta de la recerca en càncer que es duu a terme a tot el món es basa en la utilització d’una seqüència del genoma humà de referència basada en individus sans. A causa de les mutacions i anomalies típiques del càncer, això és equivalent a moure’s per ciutats modernes utilitzant mapes del passat. Molts edificis no estan en el mateix lloc, nous han estat construïts, altres demolits o traslladats. Genigma es va crear per a trobar l’ordre correcte de la seqüència del genoma en els cultius cel·lulars de càncer que el seu utilitzen en el laboratori. L’objectiu és obtenir el mapa de referència d’aquest genoma, amb l’ajuda de la ciutadania. Disposar d’ell ajudaria els equips de recerca mundial a localitzar millor els gens d’interès terapèutic i els possibles llocs de mutació.

Si bé els mapes de referència del genoma poden crear-se mitjançant intel·ligència artificial (IA), l’entrenament d’aquesta eina requereix molt temps i recursos, i alhora és necessària una gran capacitat de càlcul. Un altre problema amb la IA és que dona lloc a una única solució potencial, i deixa poc espai per als matisos. En canvi, la hipòtesi en la qual se sustenta Genigma és que la «intel·ligència de ramat» que ofereixen les persones jugadores pot aportar solucions més creatives que la IA no és capaç d’oferir.

Com funciona el joc?

En Genigma. jugadors i jugadores mouen peces: cadascuna d’aquestes peces representa un fragment del genoma. Al joc les peces estan col·locades al llarg d’una línia (el filament d’un cromosoma). L’objectiu de cada partida és intentar aconseguir la major puntuació possible. Com més alta sigui la puntuació, més a prop estem de trobar una regió Eureka!. Les persones jugadores poden intentar millorar la puntuació inicial oferta pel joc utilitzant els colors o números associats a cada peça. Aquestes indicacions ajuden a entendre en què mesura les peces estan ben col·locades en un lloc determinat.

Què és una regió Eureka!? Quina és la seva importància?

Quan les persones jugadores proporcionen una puntuació superior a la que ofereix el marcador inicial, aquesta regió es marca com Eureka!. Que sigui possible superar el rècord inicial està associat al fet que s’ha identificat una regió afectada per reordenaments cromosòmics si es compara amb les seqüències genòmiques de cèl·lules no canceroses. Una vegada que es tinguin identificades aquestes regions, serà possible estudiar-les en profunditat per a mapejar els gens allotjats en elles, localitzar aquells d’interès terapèutic i possibles llocs de mutació.

Com sap el joc que s’ha trobat una regió Eureka!?

L’equip de recerca ha fet un important treball previ per a determinar la puntuació inicial de cada trencaclosca. Aquest ha consistit a realitzar uns experiments amb aquestes cèl·lules en el laboratori, i gràcies a la tècnica del Hi-C ha estat possible obtenir dades de predicció de com les diferents regions del genoma estan interactuant entre si. Un dels principis biològics fonamentals en el qual es basa aquesta recerca en 3D del genoma és que com més gran és el nombre d’interaccions entre les regions genòmiques, més probable és que es trobin a prop. Per a la puntuació inicial, els investigadors han utilitzat les dades obtingudes en casos de cèl·lules humanes «sanes» (sense càncer) per a cada conjunt de peces dels puzles que apareixen en Genigma. Jugant i movent les peces el que es fa és estimar a cada moment la distància real entre les peces (fragments de genoma de cèl·lules de càncer) al llarg de la seqüència. El marcador el que fa és comparar aquest ordre amb l’ordre previst en cèl·lules sanes.

Què ocorre si aconsegueixo una puntuació «rècord»? Com sap el joc que és un «rècord»?

La puntuació rècord és la puntuació més alta proporcionada per totes les persones jugadores que han jugat amb el mateix conjunt de peces, és a dir per a aquesta partida individual en particular. El joc ho sap perquè té accés a totes les puntuacions proporcionades per tots els jugadors (de manera anònima) per a aquesta partida. Quan una persona jugadora aconsegueixi un nou rècord absolut, aquest rècord es transmet a les partides de tots els altres jugadors del món. Quan s’aconsegueix un consens d’almenys 40 jugadors sobre aquest rècord, es considera que aquesta partida individual està resolta i es retira aquest trencaclosca concret.

No puc aconseguir un rècord. Continuo sent útil igualant la puntuació de referència?

Sí. No totes les regions del genoma de les cèl·lules canceroses estan afectades per reordenaments! El que s’espera és que a les regions de la seqüència on no hi ha reordenaments, l’ordre dels fragments corresponents a la configuració amb la màxima puntuació sigui el mateix que en el genoma de referència d’una cèl·lula sana. En aquest cas, s’utilitza el mateix criteri de consens que per a les regions Eureka!. Si 40 persones no poden superar el rècord d’aquest conjunt de peces, la regió analitzada també es marcarà com a resolta. És a dir, aquest resultat indicaria que aquesta regió específica pot no estar afectada per reordenaments cromosòmics.

Quantes configuracions d’ADN podem explorar amb el joc?

Depèn de la dificultat del nivell en el qual estiguem jugant. De fet, el joc pot oferir puzles de diferents peces. Posem un exemple amb 3 nivells: 8 peces, 16 peces, 35 peces. Quantes més partides jugui una persona, més ràpid passarà d’un nivell a un altre i podrà jugar trencaclosques més complicats.
En un nivell fàcil, els jugadors hauran de reordenar 8 fragments d’ADN, que corresponen a 4 x 10 ^ 4 configuracions possibles; en el nivell intermedi, hauran d’ordenar 16 fragments, que corresponen a 2 x 10 ^ 13 configuracions; en el tercer, o en el nivell difícil, hauran de reordenar 35 fragments, que corresponen a unes 10 ^ 40 configuracions. El nombre de configuracions que podem explorar creix ràpidament a mesura que augmenta el nombre de fragments: per aquest motiu és necessari adoptar una estratègia que permeti una cerca eficient de la millor solució, i és justament així que les persones que juguen contribueixen a Genigma. L’optimització humana, basada en les eines virtuals que s’ofereixen en el joc, és la clau per a aconseguir-lo.

Els genomes de referència tenen grans beneficis per a la medicina: permeten descobrir els mecanismes moleculars responsables de moltes malalties i faciliten el diagnòstic i el desenvolupament de teràpies més específiques. Conèixer el mapa genòmic de les cèl·lules canceroses pot proporcionar-nos informació útil per a entendre el seu funcionament. En alguns tipus de càncer, no sabem si les mutacions en la seqüència comparada amb el genoma normal són la causa o l’efecte del propi càncer.  

A través del joc analitzarem el genoma de les cèl·lules canceroses per parts i de manera col·laborativa: primer farem una anàlisi cromosoma a cromosoma i després compararem parells de cromosomes amb parells de cromosomes. Sempre tenint en compte el genoma conegut de les cèl·lules sense càncer, buscarem en el genoma de les cèl·lules canceroses la presència de fragments modificats o desplaçats o l’absència de seqüències conegudes.  

En analitzar el càncer de mama, posarem molta atenció a buscar informació sobre determinats gens que la ciència sap que són especialment rellevants en aquesta mena de càncer. Aquests són els cromosomes que estem analitzant, en l’ordre en el qual els hem llançats a jugadors i jugadores. 

Cromosoma 17. (Llançat el 27 de gener) Aquest cromosoma conté un elevat nombre de gens relacionats amb el càncer de mama. Alguns d’ells són gens supressors de tumors com el TP53 o el BRCA1. Els gens supressors de tumors són gens que regulen el creixement i la divisió cel·lular. Per tant, si estan mutats poden donar lloc al desenvolupament del càncer. Per exemple, una reducció de la funció de BRCA1 s’ha associat a prop del 40% dels càncers de mama heretats. Altres gens associats són els oncogens com MAP2K4 o BCAS3. Els oncogens són gens que, quan estan mutats o sobre expressats, poden fer que les cèl·lules sobrevisquin i proliferin, en lloc de sotmetre’s a una mort cel·lular programada (apoptosi). L’ERBB2 és un oncogen important, ja que la seva sobre expressió s’associa al 20% dels carcinomes de mama invasius. Finalment, un gen interessant localitzat al cromosoma 17 és el RAD51C. Està localitzat en una regió on l’amplificació es produeix amb freqüència en els tumors de mama, la qual cosa suggereix un paper en la progressió del tumor. 

Cromosoma 10. (Llançat l’1 de febrer) Aquest cromosoma conté interessants reordenaments interns, com a translocacions (porció d’un cromosoma que es trenca i salta a una ubicació diferent) o duplicacions (producció d’una o més còpies d’un gen o regió d’un cromosoma). A més, tanca gens relacionats amb el càncer de mama. Alguns d’ells (PTEN o FGFR2) estan vinculats a una important via que regula el cicle cel·lular, intervenint en funcions com el metabolisme, el creixement, la proliferació o la supervivència cel·lular (la via PI3K/AKT). Per tant, una activació aberrant d’aquesta via conduirà a la supervivència/proliferació de les cèl·lules tumorals. PTEN és un gen que funciona com supressor de tumors, actuant com a regulador negatiu de la via PI3K/AKT. Les mutacions en aquest gen conduiran a la sobre expressió de la via, augmentant el risc de càncer. El FGFR2 pot activar la via PI3K/AKT, i participa en la maduració cel·lular o en el manteniment dels ossos. S’ha observat un augment erroni del nombre de còpies d’aquest gen en el càncer de mama. Altres gens interessants localitzats en el cromosoma 10 són KIF5B o SUFU. El primer funciona com una proteïna motora, i s’ha observat que està altament expressat en el càncer de mama. SUFU exerceix un paper una via de senyalització que participa en el desenvolupament humà, i que en la seva major part està inactiva en l’organisme adult. Així, una senyalització aberrant d’aquest gen s’ha relacionat amb diversos tipus de càncer.  

Cromosoma 7. (Llançat el 4 de febrer) Aquest cromosoma conté alguns reordenaments interns, com una interessant translocació. Tanca gens relacionats amb el càncer de mama. Podem trobar BRAF o KMT2C, dos dels gens més comunament mutats en aquesta mena de càncer. BRAF és un oncogen que participa en la divisió i diferenciació cel·lular. KMT2C participa en la modificació de les histones (proteïnes que protegeixen l’ADN). Aquest gen té una freqüència de mutació del 8% en el càncer de mama. Podem trobar altres gens importants com el EGFR, un receptor del factor de creixement epidèrmic, que condueix a la proliferació cel·lular. S’ha demostrat que les amplificacions i mutacions d’aquest gen són els factors detonants en molts tipus de càncer.  

Cromosoma 16. (Llançat el 4 de febrer) Aquest cromosoma conté petits reordenaments i alguns gens relacionats amb el càncer de mama. Podem trobar gens supressores de tumors com PALB2, BRD7 o CTCF. PALB2 ajuda a reparar els trencaments de l’ADN, i BRD7 té un paper important en interactuar amb el oncogen p53 i impedir el creixement dels tumors. El CTCF regula l’expressió dels gens i participa en l’estructura tridimensional del genoma. Sol estar mutat en les línies cel·lulars de càncer de mama i en els tumors de mama. A més, el cromosoma 16 conté el CDH1, que és un gen que codifica una proteïna implicada en l’adhesió de proteïnes. Les mutacions en aquest gen estan relacionades amb diversos tipus de càncer, ja que es creu que la seva pèrdua de funció contribueix a la progressió del càncer. 

Cromosoma 1. (Llançat l’11 de febrer) Aquest cromosoma és el major cromosoma humà. Conté alguns gens importants relacionats amb el càncer de mama, com el MTOR, implicat en la via PI3K/AKT, amb un paper essencial en el creixement cel·lular, la proliferació, l’apoptosi i la angiogènesis. La desregulació de MTOR s’ha observat en molts tipus de càncer. BCAS2, també en cromosoma 1, s’ha associat amb el càncer de mama, ja que augmenta l’activitat del receptor d’estrògens (RE), i podria promoure processos carcinogènics en les cèl·lules del càncer de mama. A més, els gens supressors de tumors, com el SPEN, es localitzen en aquest cromosoma.  

Cromosoma 13. (Llançat l’11 de febrer) Aquest cromosoma conté un important gen del càncer de mama, el BRCA2. Aquest gen intervé en la reparació dels trencaments de la doble cadena de l’ADN. Les mutacions en aquest gen s’han convertit en un segell distintiu dels càncers de mama i ovari hereditaris. A més, conté el RB1, un gen que regula negativament el cicle cel·lular i que va ser el primer gen supressor de tumors trobat.  

Cromosoma 2. (Llançat el 18 de febrer) Aquest cromosoma conté alguns gens relacionats amb el càncer de mama com BARD1, DNMT3A o SF3B1. El primer gen, BARD1, codifica una proteïna que interactua amb un altre gen del càncer de mama, BRCA1 (en el cromosoma 17). La seva interacció afavoreix les funcions de supressió tumoral, ja que participen en la reparació de trencaments de doble cadena i en l’apoptosi. DNMT3A participa en els processos de metilació, i la seva regulació a la baixa s’ha relacionat amb el càncer de mama. D’altra banda, SF3B1 participa en l’entroncament de l’ARN. S’han descrit mutacions en aquest gen en el càncer de mama.  

Cromosoma 3. (Llançat el 18 de febrer) Aquest cromosoma conté un important oncogen, el PIK3CA. Aquest gen té la major freqüència de mutació en el càncer de mama, sent un important focus d’atenció en els estudis sobre el càncer en l’última dècada. Té un paper en diverses funcions cel·lulars, incloent la proliferació i la supervivència. Un altre gen localitzat en aquest cromosoma és el SETD2, que participa en les modificacions de les histones. Les seves mutacions s’han trobat comunament en els càncers, i té una taxa de mutació d’alta freqüència en el tumor ilopodial de mama (PT). Aquest tipus de tumors pot ser molt agressiu. 

Cromosoma 4. (Llançat el 25 de febrer) Aquest cromosoma conté alguns gens relacionats amb el càncer de mama com REST, FGF2 o FBXW7. REST actua com a repressor transcripcional de gens neuronals en teixits no neuronals. Curiosament, pot actuar com oncogen o com supressor tumoral depenent del context. El FGF2 és un membre de la família del factor de creixement de fibroblastos (FGF). Participa en la curació de ferides o en el creixement de tumors, entre altres funcions. FBXW7 participa en la ubiquitinación de proteïnes. És un gen supressor de tumors crític i s’han detectat mutacions en aquest gen en línies cel·lulars d’ovari i de càncer.  

Cromosoma 5. (Llançat el 25 de febrer) Aquest cromosoma conté gens supressors de tumors com APC o IRF1. APC codifica una proteïna supressora de tumors que actua com a antagonista de les vies de senyalització de la superfície cel·lular. Participa en la migració cel·lular o en l’apoptosi, entre altres funcions. L’IRF1 actua com a regulador transcripcional i supressor tumoral. Activa la transcripció de gens implicats en la resposta immunitària. Els defectes en aquest gen s’han associat a alguns tipus de càncer. Un altre gen interessant situat en el cromosoma 5 és el TERT, que codifica una proteïna que manté els extrems dels telòmers en els cromosomes. La desregulació d’aquesta proteïna pot estar implicada en la oncogènesis.  

Cromosoma 21. (Llançat el 4 de març) Aquest cromosoma conté un interessant gen relacionat amb el càncer de mama, el RUNX1. Aquest gen controla l’expressió de gens essencials per al desenvolupament cel·lular. Una mala regulació en aquest gen està associada a molts càncers, inclòs el de mama.  

Cromosoma 22. (Llançat el 4 de març) Aquest cromosoma és un dels més petits, conté tres gens relacionats amb el càncer de mama. Un d’ells és el PRODH, que codifica una proteïna mitocondrial que està implicada en els processos que produeixen ATP o espècies reactives d’oxigen, tenint un paper en la supervivència o la mort cel·lular. CHEK2 és un altre gen que intervé en els punts de control del cicle cel·lular i és un supressor de tumors. Estabilitza la proteïna supressora de tumors p53, la qual cosa condueix a la detenció del cicle cel·lular. A més, interactúa amb BRCA1 (localitzat en el cromosoma 17), per la qual cosa està implicat en la supervivència de les cèl·lules després d’un mal en l’ADN. Les mutacions en CHEK2 confereixen predisposició al càncer de mama, els sarcomes o els tumors cerebrals, entre altres. Finalment, APOBEC3A és un gen que codifica una proteïna implicada en la immunitat. Les mutacions en aquest gen són una de les principals fonts de càncer de mama.  

Cromosoma 6. (Llançat l’11 de març) Aquest cromosoma conté una enorme varietat de gens relacionats amb el càncer de mama. Com el TRIM27, un repressor de la transcripció que participa en la senescència cel·lular. Té un paper en el desenvolupament del càncer, ja que està altament expressat en les cèl·lules canceroses, la qual cosa condueix a la desregulació cel·lular, la proliferació de les cèl·lules tumorals i la migració. Té el potencial de servir com biomarcador per als pacients amb càncer. La MAPK14 és un membre de la família de les MAPs. Actuen com a punt d’integració de múltiples senyals bioquímics i estan implicades en una gran varietat de processos cel·lulars. Aquest gen té un paper essencial en la migració cel·lular en les cèl·lules del càncer de mama. HSP90AB1 codifica una proteïna que pertany a la família de les HSP (proteïnes de xoc tèrmic), que estan implicades en la supervivència cel·lular, la traducció de senyals o el plegament de proteïnes entre altres processos. S’han relacionat amb la formació de tumors i la proliferació de cèl·lules canceroses, i s’estan estudiant com a nous enfocaments terapèutics en el tractament del càncer. Finalment, FOXO3 funciona com a desencadenant de l’apoptosi a través de l’expressió de gens necessaris per a la mort cel·lular. És un important gen supressor de tumors en una varietat de càncers humans. 

Cromosoma 20. (Llançat l’11 de març) Aquest cromosoma conté BCAS4 i BCAS1, dos gens situats a la regió 20q13.2, una regió que sofreix amplificació, sobre expressió i fusió en el càncer de mama. L’amplificació d’aquesta regió s’associa a fenotips tumorals més agressius. Un altre gen relacionat amb el càncer de mama localitzat en aquest cromosoma és el CD40. Aquest gen és un receptor de les cèl·lules presentadores d’antígens del sistema immunitari, que mitjana en una àmplia varietat de respostes immunitàries inflamatòries. És un membre de la família del receptor del factor de necrosi tumoral (TNR), que són proteïnes que desenvolupen respostes antitumorals contra les cèl·lules canceroses. El CD40 s’expressa àmpliament en la superfície de les cèl·lules immunitàries i en diversos tipus de càncer, inclòs el de mama. 

Cromosoma 19 (Llançat el 25 de març). Aquest cromosoma conté un gen supressor de tumors, l’STK1 està alterat en gairebé el 3% dels càncers d’adenocarcinoma de pulmó o carcinoma ductal invasiu de mama. També conté altres gens com CCNE1 o KCNN4. La sobreexpresió de CCNE1 s’ha observat en molts tumors, la qual cosa provoca inestabilitat cromosòmica i pot contribuir a la tumorigènesis. KCNN4 codifica una proteïna que participa en la formació de canals de potassi en la membrana cel·lular. S’ha vist que aquest gen és un modulador de la progressió i la resistència als fàrmacs en el càncer de mama. Dirigir-se a aquest gen podria servir com a estratègia terapèutica.

Cromosoma 8 (Llançat el 25 de març). Aquest cromosoma conté alguns gens relacionats amb el càncer com LOXL2, MYC o NDRG1. LOXL2 codifica una proteïna essencial per a la biogènesis del teixit connectiu. A més permet l’entrecreuament del col·lagen i l’elastina en la matriu extracelul·lar dels tumors, facilitant el procés de metàstasi. És de particular interès en la biologia del càncer ja que s’expressa altament en alguns tumors, i afecta a la proliferació de les cèl·lules del càncer de mama. L’amplificació de MYC s’observa en nombrosos càncers humans. A més, està altament expressat en el càncer de mama triple negatiu, el subtipus de càncer de mama més agressiu. Finalment, NDRG1 codifica una proteïna citoplasmàtica que intervé en les respostes a l’estrès, el creixement i la diferenciació cel·lular. Impulsa la progressió tumoral i la metàstasi cerebral en els càncers de mama agressius, per la qual cosa pot servir com a diana terapèutica i biomarcador de pronòstic.

Cromosoma 9. (Llançat l’1 d’abril) Aquest cromosoma conté el gen NOTCH1, un gen important ja que forma part d’una via de senyalització que intervé en processos relacionats amb l’especificació del destí cel·lular, la diferenciació i la proliferació. S’ha observat un augment dels receptors Notch en diversos tipus de càncer, com el de mama. A més, el cromosoma 9 conté el gen SMC5, implicat en la recombinació de l’ADN, la senescència cel·lular i el trencament de la doble cadena de l’ADN. S’han observat canvis en l’expressió d’aquest gen en pacients amb càncer de mama.

Cromosoma 11. (Llançat el 8 d’abril). Aquest cromosoma conté el gen ATM que codifica una proteïna que és un important punt de control del cicle cel·lular. Regula una gran varietat de proteïnes, entre elles p53 o BRCA1, dos importants supresores de tumors. Les mutacions en el gen ATM s’associen a un major risc de desenvolupament del càncer de mama i a un pitjor pronòstic.

Cromosoma 12. (Llançat el 8 d’abril). Aquest cromosoma conté tres interessants gens del càncer de mama. El CD9 codifica una glicoproteïna de la superfície cel·lular. Participa en la diferenciació, l’adhesió i la transducció de senyals. L’expressió d’aquest gen exerceix un paper fonamental en la supressió de la motilitat de les cèl·lules canceroses i la metàstasi. El gen ETV6 està implicat en les interaccions proteïna-proteïna. S’han observat reordenaments d’aquest gen en pacients amb carcinoma de mama secretor, que és un tipus poc comú de càncer de mama que sol tenir un resultat favorable. Un altre gen és el MDM2. Aquest gen codifica una ubiquitina ligasa. Pot promoure la formació de tumors en dirigir-se a les proteïnes supressores de tumors, com la p53. Així, la sobre expresión d’aquest gen es detecta en una varietat de càncers diferents.

Cromosoma 14. (Llançat el 22 d’abril). Aquest cromosoma conté el gen DICER1. Codifica una proteïna de processament de miARN que regula l’expressió dels gens. El processament de miRNA s’ha relacionat amb una àmplia gamma de tipus de càncer, per la qual cosa les mutacions en DICER1 s’han relacionat amb el desenvolupament d’aquesta malaltia. També es coneix com un fort agent antiviral amb activitat contra els virus d’ARN com el SARS-CoV-2. Un altre gen que conté és el TEP1. Codifica una proteïna que catalitza l’addició de nous telòmers en els extrems del cromosoma. Atès que la longitud dels telòmers s’ha relacionat amb el càncer de mama, és un gen realment interessant d’estudiar. El gen AKT1 també és present en aquest cromosoma: és un conegut oncogrn que exerceix un paper en la supervivència cel·lular, la angiogènesis i la formació de tumors.

Cromosoma 15. (Llançat el 22 d’abril). Aquest cromosoma tanca alguns gens relacionats amb el càncer, com el SMAD3, un gen supressor de tumors. Transmet senyals de la superfície cel·lular al nucli, regulant l’activitat dels gens i la proliferació cel·lular. NTRK3 codifica una proteïna que actua com a receptor unit a la membrana. Les mutacions en aquest gen s’han associat a meduloblastomas, carcinomes de mama secretors i altres càncers. aquest cromosoma també conté el gen IGF1R, que s’uneix al factor de creixement similar a la insulina. Sol estar molt sobre expressat en els teixits malignes i potenciar la supervivència cel·lular.

Cromosoma 18. (Llançat el 22 d’abril). Aquest cromosoma conté el gen SMAD4, que codifica una proteïna de transducció de senyals. Una baixa expressió d’aquest gen s’ha relacionat amb el desenvolupament del càncer de mama. Això es deu al fet que SMAD4 és activat pel factor de creixement TFG-beta, que sol estar alterat en diversos tipus de tumors. Un altre gen present en aquest cromosoma és el BCL2. Aquest gen codifica una proteïna integral de la membrana mitocondrial externa que bloqueja la mort apoptòtica d’algunes cèl·lules, com els limfòcits. Es creu que l’expressió constitutiva de BCL2 és la causa del limfoma fol·licular, un tipus de càncer que afecta els glòbuls blancs, els limfòcits.

Cromosoma X. (Llançat el 22 d’abril). Aquest cromosoma conté el gen KDM6A, que codifica UTX, una desmetilasa d’histones que participa en el desenvolupament embrionari. S’han descrit mutacions en aquest gen en una àmplia gamma de càncers, com el de mama. Un altre gen adjunt és el XIST, que participa en el procés de silenciament del cromosoma X en les femelles de mamífers, per a proporcionar una equivalència de dosi entre mascles i femelles, ja que els mascles només tenen un cromosoma X. El XIST s’expressa exclusivament en el cromosoma X inactivat. S’ha descobert que l’expressió d’aquest gen està desregulada en una varietat de càncers humans en comparació amb les cèl·lules normals.

El dijous 24 de febrer es va presentar la guia didàctica per a docents: una caixa d’eines co-dissenyada per a facilitar als Institut la seva participació en el #GenigmaChallenge (YouTube: presentació guia didàctica).

Aquesta caixa d’eines reuneix un conjunt d’estratègies que poden utilitzar-se de manera independent per a treballar Genigma a classe. A més, al final del document hi ha una proposta concreta per organitzar-les en diferents dies d’activitats. Totes les propostes d’aquesta caixa d’eines tenen en compte que cal tenir el joc instal·lat i jugar a classe, fins i tot a casa.

Els aprenentatges que poden emergir del joc estan inclosos a les activitats i afavoreixen la seva consolidació. Cadascuna de les eines finalitza amb el “desbloqueig” d’una o més cartes amb contingut de ciència o ciència ciutadana, convertint-se, alhora, en una eina per a la reflexió i el treball.

Si decideixes participar, aquests són alguns consells per a que tot vagi sobre rodes:

  • instal·la’t el joc abans que els/les teus alumnes i fes el tutorial amb tranquil·litat
  • llegeix amb atenció la guia didàctica que hem preparat i tria quina/quines activitat/s et funcionaran millor amb el teu alumnat: Caixa eines GENIGMAmaterials complementaris per a l’aula
  • fes una introducció general sobre el joc a classe i el que significa participar en un projecte de ciència ciutadana: pots fer servir el vídeo del #GenigmaChallenge per a emmarcar l’activitat
  • explica al teu alumnat que és molt important fer el tutorial del joc per a entendre com funciona (és el primer que apareix quan comences a jugar al joc): no és un joc que es pugui entendre bé sense explicació prèvia. Estan a la teva disposició també uns tutorials més extensos i pot ser molt útil que els visioneu junts/es. (Tutorial GENIGMA 1: Pantalla principal i funcionament general; Tutorial GENIGMA 2: Com es juga i eines virtuals; Tutorial GENIGMA 3: Tripulació i estratègies)
  • si vols saber una mica més sobre la ciència que hi ha darrera del joc, aquí tens una xerrada de 2 investigadors del CNAG-CRG que expliquen amb què estàs jugant (durada: 20 minuts)
  • feu seguiment de com evoluciona l’experiment! Cada divendres es posen a disposició de les persones jugadores nous cromosomes per ser analitzats. I cada dijous es publiquen els assoliments científics i resultats de participació a la web del projecte. Comunica al teu alumnat que ens pot seguir a les xarxes socials de GENIGMA! Tenim TwitterFacebook i Instagram
  • pensa que és interessant per a la comunitat Genigma que la teva participació sigui visible: per això et proposem que comparteixis la teva experiència educativa a través de les xarxes socials amb l’etiqueta #GenigmaChallenge. Si ens etiquetes, en podrem fer difusió :)

El #GenimaChellenge planteja analitzar tot el genoma del càncer de mama en 90 dies: això vol dir que l’objectiu és acabar aquest anàlisi col·lectiu a finals d’abril de 2022.

Si podeu encaixar l’activitat al vostre Institut al març, seria perfecte. Si us interessa acollir un esdeveniment com a punt de partida, estem plantejant dur a terme una xerrada on-line amb demostració a principis d’abril. Si esteu interessats/de en aquesta xerrada, podeu contactar-nos al correu genigma@crg.eu i us mantindrem informats!