Els genomes de referència tenen grans beneficis per a la medicina: permeten descobrir els mecanismes moleculars responsables de moltes malalties i faciliten el diagnòstic i el desenvolupament de teràpies més específiques. Conèixer el mapa genòmic de les cèl·lules canceroses pot proporcionar-nos informació útil per a entendre el seu funcionament. En alguns tipus de càncer, no sabem si les mutacions en la seqüència comparada amb el genoma normal són la causa o l’efecte del propi càncer.  

A través del joc analitzarem el genoma de les cèl·lules canceroses per parts i de manera col·laborativa: primer farem una anàlisi cromosoma a cromosoma i després compararem parells de cromosomes amb parells de cromosomes. Sempre tenint en compte el genoma conegut de les cèl·lules sense càncer, buscarem en el genoma de les cèl·lules canceroses la presència de fragments modificats o desplaçats o l’absència de seqüències conegudes.  

En analitzar el càncer de mama, posarem molta atenció a buscar informació sobre determinats gens que la ciència sap que són especialment rellevants en aquesta mena de càncer. Aquests són els cromosomes que estem analitzant, en l’ordre en el qual els hem llançats a jugadors i jugadores. 

Cromosoma 17. (Llançat el 27 de gener) Aquest cromosoma conté un elevat nombre de gens relacionats amb el càncer de mama. Alguns d’ells són gens supressors de tumors com el TP53 o el BRCA1. Els gens supressors de tumors són gens que regulen el creixement i la divisió cel·lular. Per tant, si estan mutats poden donar lloc al desenvolupament del càncer. Per exemple, una reducció de la funció de BRCA1 s’ha associat a prop del 40% dels càncers de mama heretats. Altres gens associats són els oncogens com MAP2K4 o BCAS3. Els oncogens són gens que, quan estan mutats o sobre expressats, poden fer que les cèl·lules sobrevisquin i proliferin, en lloc de sotmetre’s a una mort cel·lular programada (apoptosi). L’ERBB2 és un oncogen important, ja que la seva sobre expressió s’associa al 20% dels carcinomes de mama invasius. Finalment, un gen interessant localitzat al cromosoma 17 és el RAD51C. Està localitzat en una regió on l’amplificació es produeix amb freqüència en els tumors de mama, la qual cosa suggereix un paper en la progressió del tumor. 

Cromosoma 10. (Llançat l’1 de febrer) Aquest cromosoma conté interessants reordenaments interns, com a translocacions (porció d’un cromosoma que es trenca i salta a una ubicació diferent) o duplicacions (producció d’una o més còpies d’un gen o regió d’un cromosoma). A més, tanca gens relacionats amb el càncer de mama. Alguns d’ells (PTEN o FGFR2) estan vinculats a una important via que regula el cicle cel·lular, intervenint en funcions com el metabolisme, el creixement, la proliferació o la supervivència cel·lular (la via PI3K/AKT). Per tant, una activació aberrant d’aquesta via conduirà a la supervivència/proliferació de les cèl·lules tumorals. PTEN és un gen que funciona com supressor de tumors, actuant com a regulador negatiu de la via PI3K/AKT. Les mutacions en aquest gen conduiran a la sobre expressió de la via, augmentant el risc de càncer. El FGFR2 pot activar la via PI3K/AKT, i participa en la maduració cel·lular o en el manteniment dels ossos. S’ha observat un augment erroni del nombre de còpies d’aquest gen en el càncer de mama. Altres gens interessants localitzats en el cromosoma 10 són KIF5B o SUFU. El primer funciona com una proteïna motora, i s’ha observat que està altament expressat en el càncer de mama. SUFU exerceix un paper una via de senyalització que participa en el desenvolupament humà, i que en la seva major part està inactiva en l’organisme adult. Així, una senyalització aberrant d’aquest gen s’ha relacionat amb diversos tipus de càncer.  

Cromosoma 7. (Llançat el 4 de febrer) Aquest cromosoma conté alguns reordenaments interns, com una interessant translocació. Tanca gens relacionats amb el càncer de mama. Podem trobar BRAF o KMT2C, dos dels gens més comunament mutats en aquesta mena de càncer. BRAF és un oncogen que participa en la divisió i diferenciació cel·lular. KMT2C participa en la modificació de les histones (proteïnes que protegeixen l’ADN). Aquest gen té una freqüència de mutació del 8% en el càncer de mama. Podem trobar altres gens importants com el EGFR, un receptor del factor de creixement epidèrmic, que condueix a la proliferació cel·lular. S’ha demostrat que les amplificacions i mutacions d’aquest gen són els factors detonants en molts tipus de càncer.  

Cromosoma 16. (Llançat el 4 de febrer) Aquest cromosoma conté petits reordenaments i alguns gens relacionats amb el càncer de mama. Podem trobar gens supressores de tumors com PALB2, BRD7 o CTCF. PALB2 ajuda a reparar els trencaments de l’ADN, i BRD7 té un paper important en interactuar amb el oncogen p53 i impedir el creixement dels tumors. El CTCF regula l’expressió dels gens i participa en l’estructura tridimensional del genoma. Sol estar mutat en les línies cel·lulars de càncer de mama i en els tumors de mama. A més, el cromosoma 16 conté el CDH1, que és un gen que codifica una proteïna implicada en l’adhesió de proteïnes. Les mutacions en aquest gen estan relacionades amb diversos tipus de càncer, ja que es creu que la seva pèrdua de funció contribueix a la progressió del càncer. 

Cromosoma 1. (Llançat l’11 de febrer) Aquest cromosoma és el major cromosoma humà. Conté alguns gens importants relacionats amb el càncer de mama, com el MTOR, implicat en la via PI3K/AKT, amb un paper essencial en el creixement cel·lular, la proliferació, l’apoptosi i la angiogènesis. La desregulació de MTOR s’ha observat en molts tipus de càncer. BCAS2, també en cromosoma 1, s’ha associat amb el càncer de mama, ja que augmenta l’activitat del receptor d’estrògens (RE), i podria promoure processos carcinogènics en les cèl·lules del càncer de mama. A més, els gens supressors de tumors, com el SPEN, es localitzen en aquest cromosoma.  

Cromosoma 13. (Llançat l’11 de febrer) Aquest cromosoma conté un important gen del càncer de mama, el BRCA2. Aquest gen intervé en la reparació dels trencaments de la doble cadena de l’ADN. Les mutacions en aquest gen s’han convertit en un segell distintiu dels càncers de mama i ovari hereditaris. A més, conté el RB1, un gen que regula negativament el cicle cel·lular i que va ser el primer gen supressor de tumors trobat.  

Cromosoma 2. (Llançat el 18 de febrer) Aquest cromosoma conté alguns gens relacionats amb el càncer de mama com BARD1, DNMT3A o SF3B1. El primer gen, BARD1, codifica una proteïna que interactua amb un altre gen del càncer de mama, BRCA1 (en el cromosoma 17). La seva interacció afavoreix les funcions de supressió tumoral, ja que participen en la reparació de trencaments de doble cadena i en l’apoptosi. DNMT3A participa en els processos de metilació, i la seva regulació a la baixa s’ha relacionat amb el càncer de mama. D’altra banda, SF3B1 participa en l’entroncament de l’ARN. S’han descrit mutacions en aquest gen en el càncer de mama.  

Cromosoma 3. (Llançat el 18 de febrer) Aquest cromosoma conté un important oncogen, el PIK3CA. Aquest gen té la major freqüència de mutació en el càncer de mama, sent un important focus d’atenció en els estudis sobre el càncer en l’última dècada. Té un paper en diverses funcions cel·lulars, incloent la proliferació i la supervivència. Un altre gen localitzat en aquest cromosoma és el SETD2, que participa en les modificacions de les histones. Les seves mutacions s’han trobat comunament en els càncers, i té una taxa de mutació d’alta freqüència en el tumor ilopodial de mama (PT). Aquest tipus de tumors pot ser molt agressiu. 

Cromosoma 4. (Llançat el 25 de febrer) Aquest cromosoma conté alguns gens relacionats amb el càncer de mama com REST, FGF2 o FBXW7. REST actua com a repressor transcripcional de gens neuronals en teixits no neuronals. Curiosament, pot actuar com oncogen o com supressor tumoral depenent del context. El FGF2 és un membre de la família del factor de creixement de fibroblastos (FGF). Participa en la curació de ferides o en el creixement de tumors, entre altres funcions. FBXW7 participa en la ubiquitinación de proteïnes. És un gen supressor de tumors crític i s’han detectat mutacions en aquest gen en línies cel·lulars d’ovari i de càncer.  

Cromosoma 5. (Llançat el 25 de febrer) Aquest cromosoma conté gens supressors de tumors com APC o IRF1. APC codifica una proteïna supressora de tumors que actua com a antagonista de les vies de senyalització de la superfície cel·lular. Participa en la migració cel·lular o en l’apoptosi, entre altres funcions. L’IRF1 actua com a regulador transcripcional i supressor tumoral. Activa la transcripció de gens implicats en la resposta immunitària. Els defectes en aquest gen s’han associat a alguns tipus de càncer. Un altre gen interessant situat en el cromosoma 5 és el TERT, que codifica una proteïna que manté els extrems dels telòmers en els cromosomes. La desregulació d’aquesta proteïna pot estar implicada en la oncogènesis.  

Cromosoma 21. (Llançat el 4 de març) Aquest cromosoma conté un interessant gen relacionat amb el càncer de mama, el RUNX1. Aquest gen controla l’expressió de gens essencials per al desenvolupament cel·lular. Una mala regulació en aquest gen està associada a molts càncers, inclòs el de mama.  

Cromosoma 22. (Llançat el 4 de març) Aquest cromosoma és un dels més petits, conté tres gens relacionats amb el càncer de mama. Un d’ells és el PRODH, que codifica una proteïna mitocondrial que està implicada en els processos que produeixen ATP o espècies reactives d’oxigen, tenint un paper en la supervivència o la mort cel·lular. CHEK2 és un altre gen que intervé en els punts de control del cicle cel·lular i és un supressor de tumors. Estabilitza la proteïna supressora de tumors p53, la qual cosa condueix a la detenció del cicle cel·lular. A més, interactúa amb BRCA1 (localitzat en el cromosoma 17), per la qual cosa està implicat en la supervivència de les cèl·lules després d’un mal en l’ADN. Les mutacions en CHEK2 confereixen predisposició al càncer de mama, els sarcomes o els tumors cerebrals, entre altres. Finalment, APOBEC3A és un gen que codifica una proteïna implicada en la immunitat. Les mutacions en aquest gen són una de les principals fonts de càncer de mama.  

Cromosoma 6. (Llançat l’11 de març) Aquest cromosoma conté una enorme varietat de gens relacionats amb el càncer de mama. Com el TRIM27, un repressor de la transcripció que participa en la senescència cel·lular. Té un paper en el desenvolupament del càncer, ja que està altament expressat en les cèl·lules canceroses, la qual cosa condueix a la desregulació cel·lular, la proliferació de les cèl·lules tumorals i la migració. Té el potencial de servir com biomarcador per als pacients amb càncer. La MAPK14 és un membre de la família de les MAPs. Actuen com a punt d’integració de múltiples senyals bioquímics i estan implicades en una gran varietat de processos cel·lulars. Aquest gen té un paper essencial en la migració cel·lular en les cèl·lules del càncer de mama. HSP90AB1 codifica una proteïna que pertany a la família de les HSP (proteïnes de xoc tèrmic), que estan implicades en la supervivència cel·lular, la traducció de senyals o el plegament de proteïnes entre altres processos. S’han relacionat amb la formació de tumors i la proliferació de cèl·lules canceroses, i s’estan estudiant com a nous enfocaments terapèutics en el tractament del càncer. Finalment, FOXO3 funciona com a desencadenant de l’apoptosi a través de l’expressió de gens necessaris per a la mort cel·lular. És un important gen supressor de tumors en una varietat de càncers humans. 

Cromosoma 20. (Llançat l’11 de març) Aquest cromosoma conté BCAS4 i BCAS1, dos gens situats a la regió 20q13.2, una regió que sofreix amplificació, sobre expressió i fusió en el càncer de mama. L’amplificació d’aquesta regió s’associa a fenotips tumorals més agressius. Un altre gen relacionat amb el càncer de mama localitzat en aquest cromosoma és el CD40. Aquest gen és un receptor de les cèl·lules presentadores d’antígens del sistema immunitari, que mitjana en una àmplia varietat de respostes immunitàries inflamatòries. És un membre de la família del receptor del factor de necrosi tumoral (TNR), que són proteïnes que desenvolupen respostes antitumorals contra les cèl·lules canceroses. El CD40 s’expressa àmpliament en la superfície de les cèl·lules immunitàries i en diversos tipus de càncer, inclòs el de mama. 

Cromosoma 19 (Llançat el 25 de març). Aquest cromosoma conté un gen supressor de tumors, l’STK1 està alterat en gairebé el 3% dels càncers d’adenocarcinoma de pulmó o carcinoma ductal invasiu de mama. També conté altres gens com CCNE1 o KCNN4. La sobreexpresió de CCNE1 s’ha observat en molts tumors, la qual cosa provoca inestabilitat cromosòmica i pot contribuir a la tumorigènesis. KCNN4 codifica una proteïna que participa en la formació de canals de potassi en la membrana cel·lular. S’ha vist que aquest gen és un modulador de la progressió i la resistència als fàrmacs en el càncer de mama. Dirigir-se a aquest gen podria servir com a estratègia terapèutica.

Cromosoma 8 (Llançat el 25 de març). Aquest cromosoma conté alguns gens relacionats amb el càncer com LOXL2, MYC o NDRG1. LOXL2 codifica una proteïna essencial per a la biogènesis del teixit connectiu. A més permet l’entrecreuament del col·lagen i l’elastina en la matriu extracelul·lar dels tumors, facilitant el procés de metàstasi. És de particular interès en la biologia del càncer ja que s’expressa altament en alguns tumors, i afecta a la proliferació de les cèl·lules del càncer de mama. L’amplificació de MYC s’observa en nombrosos càncers humans. A més, està altament expressat en el càncer de mama triple negatiu, el subtipus de càncer de mama més agressiu. Finalment, NDRG1 codifica una proteïna citoplasmàtica que intervé en les respostes a l’estrès, el creixement i la diferenciació cel·lular. Impulsa la progressió tumoral i la metàstasi cerebral en els càncers de mama agressius, per la qual cosa pot servir com a diana terapèutica i biomarcador de pronòstic.

Cromosoma 9. (Llançat l’1 d’abril) Aquest cromosoma conté el gen NOTCH1, un gen important ja que forma part d’una via de senyalització que intervé en processos relacionats amb l’especificació del destí cel·lular, la diferenciació i la proliferació. S’ha observat un augment dels receptors Notch en diversos tipus de càncer, com el de mama. A més, el cromosoma 9 conté el gen SMC5, implicat en la recombinació de l’ADN, la senescència cel·lular i el trencament de la doble cadena de l’ADN. S’han observat canvis en l’expressió d’aquest gen en pacients amb càncer de mama.

Cromosoma 11. (Llançat el 8 d’abril). Aquest cromosoma conté el gen ATM que codifica una proteïna que és un important punt de control del cicle cel·lular. Regula una gran varietat de proteïnes, entre elles p53 o BRCA1, dos importants supresores de tumors. Les mutacions en el gen ATM s’associen a un major risc de desenvolupament del càncer de mama i a un pitjor pronòstic.

Cromosoma 12. (Llançat el 8 d’abril). Aquest cromosoma conté tres interessants gens del càncer de mama. El CD9 codifica una glicoproteïna de la superfície cel·lular. Participa en la diferenciació, l’adhesió i la transducció de senyals. L’expressió d’aquest gen exerceix un paper fonamental en la supressió de la motilitat de les cèl·lules canceroses i la metàstasi. El gen ETV6 està implicat en les interaccions proteïna-proteïna. S’han observat reordenaments d’aquest gen en pacients amb carcinoma de mama secretor, que és un tipus poc comú de càncer de mama que sol tenir un resultat favorable. Un altre gen és el MDM2. Aquest gen codifica una ubiquitina ligasa. Pot promoure la formació de tumors en dirigir-se a les proteïnes supressores de tumors, com la p53. Així, la sobre expresión d’aquest gen es detecta en una varietat de càncers diferents.

Cromosoma 14. (Llançat el 22 d’abril). Aquest cromosoma conté el gen DICER1. Codifica una proteïna de processament de miARN que regula l’expressió dels gens. El processament de miRNA s’ha relacionat amb una àmplia gamma de tipus de càncer, per la qual cosa les mutacions en DICER1 s’han relacionat amb el desenvolupament d’aquesta malaltia. També es coneix com un fort agent antiviral amb activitat contra els virus d’ARN com el SARS-CoV-2. Un altre gen que conté és el TEP1. Codifica una proteïna que catalitza l’addició de nous telòmers en els extrems del cromosoma. Atès que la longitud dels telòmers s’ha relacionat amb el càncer de mama, és un gen realment interessant d’estudiar. El gen AKT1 també és present en aquest cromosoma: és un conegut oncogrn que exerceix un paper en la supervivència cel·lular, la angiogènesis i la formació de tumors.

Cromosoma 15. (Llançat el 22 d’abril). Aquest cromosoma tanca alguns gens relacionats amb el càncer, com el SMAD3, un gen supressor de tumors. Transmet senyals de la superfície cel·lular al nucli, regulant l’activitat dels gens i la proliferació cel·lular. NTRK3 codifica una proteïna que actua com a receptor unit a la membrana. Les mutacions en aquest gen s’han associat a meduloblastomas, carcinomes de mama secretors i altres càncers. aquest cromosoma també conté el gen IGF1R, que s’uneix al factor de creixement similar a la insulina. Sol estar molt sobre expressat en els teixits malignes i potenciar la supervivència cel·lular.

Cromosoma 18. (Llançat el 22 d’abril). Aquest cromosoma conté el gen SMAD4, que codifica una proteïna de transducció de senyals. Una baixa expressió d’aquest gen s’ha relacionat amb el desenvolupament del càncer de mama. Això es deu al fet que SMAD4 és activat pel factor de creixement TFG-beta, que sol estar alterat en diversos tipus de tumors. Un altre gen present en aquest cromosoma és el BCL2. Aquest gen codifica una proteïna integral de la membrana mitocondrial externa que bloqueja la mort apoptòtica d’algunes cèl·lules, com els limfòcits. Es creu que l’expressió constitutiva de BCL2 és la causa del limfoma fol·licular, un tipus de càncer que afecta els glòbuls blancs, els limfòcits.

Cromosoma X. (Llançat el 22 d’abril). Aquest cromosoma conté el gen KDM6A, que codifica UTX, una desmetilasa d’histones que participa en el desenvolupament embrionari. S’han descrit mutacions en aquest gen en una àmplia gamma de càncers, com el de mama. Un altre gen adjunt és el XIST, que participa en el procés de silenciament del cromosoma X en les femelles de mamífers, per a proporcionar una equivalència de dosi entre mascles i femelles, ja que els mascles només tenen un cromosoma X. El XIST s’expressa exclusivament en el cromosoma X inactivat. S’ha descobert que l’expressió d’aquest gen està desregulada en una varietat de càncers humans en comparació amb les cèl·lules normals.