Por Juan Rodríguez y Marco di Stefano (Miembros del equipo científico de GENIGMA)
¿Alguna vez te has preguntado cómo los equipos científicos estudian el cáncer en el laboratorio? ¿Cómo es posible reproducir un sistema biológico en miniatura para entender cómo funciona el cuerpo? ¿Cómo se prueba la eficacia de nuevos medicamentos?
Laboratorios de todo el mundo llevan a cabo sus investigaciones utilizando líneas celulares, también conocidas como cultivos celulares. Han existido muchos años, permitiendo a equipos científicos encontrar nuevos hallazgos que de otro modo habrían sido inconcebibles. Gracias a las líneas celulares, hemos logrado avances importantes para el desarrollo de la vacuna contra la polio, probado la eficacia de nuevas quimioterapias, avanzado los procesos de clonación celular y hasta contribuido para el desarrollo de la fecundación in vitro. Algunos de estos hallazgos fueron reconocidos por los premios Nobel. Las vacunas contra el Covid-19 que usamos hoy se desarrollaron y probaron por primera vez gracias a los cultivos celulares que los equipos de investigación tenían disponibles, lo que les permitió reproducir infecciones de manera segura en un entorno realista.
Como herramienta de investigación, los cultivos celulares son excepcionales en las ciencias de la vida y han evolucionado a pasos de gigantes desde principios del siglo XX.
Pero te estarás preguntando… ¿qué tiene que ver un videojuego como Genigma con todo esto? Para responder a esta pregunta, tenemos que viajar al pasado.
El concepto y origen de los cultivos celulares
El concepto de cultivo celular se refiere al proceso mediante el cual las células se cultivan en un entorno artificial favorable. Una vez que las células han sido aisladas del tejido vivo, se mantienen bajo condiciones meticulosamente controladas. Las ventajas de usar líneas celulares son múltiples, por ejemplo:
- Permitir la reproducción de células en un entorno favorable y biológicamente relevante para la investigación
- Ofrecer una alternativa a la experimentación con animales en el laboratorio
- Se pueden mantener durante años (¡incluso congelados!)
- Responden a los medicamentos y tratamientos de manera parecida a las células del cuerpo
Los principios básicos para los cultivos de células animales y vegetales in vitro se desarrollaron a principios del siglo XX, basándose en la formulación de la teoría celular de finales del siglo XIX, que formó la base de la investigación biológica, con tres postulaciones:
1. Todos los seres vivos están compuestos por una o más células
2. La célula es la unidad básica de la estructura y organización en los organismos
3. Las células surgen de células preexistentes
El embriólogo alemán Wilhelm Roux demostró en 1885 que es posible mantener las células vivas fuera del cuerpo durante días usando solución salina. Observó que las células neurales de las células de embriones de pollo continuaban “trabajando” fuera del cuerpo.
Desde ese momento, el proceso de generación de cultivos celulares ha seguido desarrollándose, con la primera línea celular, la línea celular «L929». Ésta, establecida por Earle en 1948, todavía existe en la actualidad: se derivó del tejido subcutáneo de ratón y muestra una morfología bastante diferente con respecto a la del origen del tejido.
¿Cómo se cultivan las líneas celulares en un laboratorio?
Para establecer una nueva línea celular, los equipos científicos generan un cultivo primario, obtenido directamente de los tejidos u órganos. Las células crecen hasta ocupar toda la superficie de una placa de cultivo y luego dejan de crecer. Después de este primer paso, se trasladan a una nueva placa de cultivos (subcultivo) y el proceso comienza de nuevo: a partir de este momento, las células se pueden considerar un cultivo celular o una línea celular.
La técnica de subcultivo permitió obtener líneas celulares a partir de cultivos primarios, de forma análoga a lo que hacemos con la masa madre para el pan o la levadura de kéfir para el yogur. Los cultivos de células primarias se inician principalmente a partir de tejidos adultos y/o embrionarios normales o malignos. Por ejemplo, las células cancerosas de una biopsia de un paciente con cáncer se pueden cultivar en una placa y se puede establecer una línea celular.
Las líneas celulares establecidas a partir de tejidos normales crecen hasta cierto punto. Por el contrario, las líneas celulares obtenidas de tejidos cancerosos proliferan indefinidamente (después de todo, ese es el rasgo natural del cáncer). Sin embargo, las células normales también pueden inmortalizarse utilizando procedimientos de laboratorio rutinarios, lo que significa que, en condiciones particulares que sean óptimas, pueden reproducirse para siempre.
Las limitaciones de las líneas celulares
Aunque se utilicen en diferentes estudios, pero el uso de líneas celulares también tiene algunas desventajas y limitaciones.
Una desventaja importante es que el número de aberraciones genéticas en las líneas celulares aumenta con el tiempo. Otra es que la respuesta de una línea celular hacia un fármaco puede no ser 100% igual a la respuesta real del paciente. A pesar de todo, el ambiente de cultivo celular en una placa de plástico es obviamente diferente al del tumor original en el cuerpo. Debido a las condiciones de cultivo, las propiedades naturales del tumor o tejido pueden perderse, alterando las posibles respuestas del tumor a los tratamientos.
La contaminación cruzada de cultivos celulares con otra línea celular es otro tema particularmente importante. Esto puede ocurrir en un laboratorio que trabaja con varias líneas celulares. Cuando crees que estás observando un determinado fenómeno en una línea celular, podría ser que se haya contaminado con otra diferente.
Las infecciones bacterianas son otro problema que puede cambiar las propiedades de un cultivo y arruinar la línea. Otro problema es que no todos los tipos de tumores se pueden convertir en líneas celulares, lo que hace que algunas investigaciones sobre el cáncer sesguen hacia el uso de líneas celulares fáciles de cultivar.
Aunque no podamos resolver todos los problemas que conllevan, las ventajas superan a las desventajas.
La importancia del reto Genigma
La información genética es lo que hace que una célula se comporte y responda de una forma u otra hacia estímulos o tratamientos. Todo está codificado en el ADN de una célula; cuándo replicar, cuándo morir, cuándo activar programas genéticos y reaccionar a una señal externa.
Cada célula proviene de otra célula. A medida que las células se inmortalizan en cultivo, tienen que copiar todo su propio material genético una vez por división, un fenómeno que ocurre tanto en su totalidad que probablemente dará lugar a errores de copia y escritura.
Imagina que tienes que copiar manualmente la misma página de un libro todos los días durante años y años. Eventualmente, se pueden cometer pequeños errores tipográficos, pasar desapercibidos, propagar y amplificar los errores. En unos años, es posible que la nueva página ya no se parezca en nada a la original.
Es fácil imaginar lo que puede pasar con el material genético de una célula después de décadas de cultivo y , de hecho, los equipos científicos saben que estos errores están por todas partes en las líneas celulares. En algunos casos, incluso se han duplicado cromosomas completos (imagen 1). Para los cultivos de células cancerosas, esto es particularmente pronunciado, ya que la enfermedad se caracteriza por procesos en los que la célula pierde el control, partes del genoma se reorganizan, duplican o eliminan, ya sea como causa o consecuencia de la enfermedad.
Cuando los equipos científicos trabajan con líneas de células cancerosas, interpretan sus descubrimientos usando un mapa genómico, que les dice, entre otras cosas, dónde están ubicados los genes que han estudiado en el ADN de la célula. Este mapa es lo que se conoce como la secuencia de referencia del genoma.
Para la mayoría de los estudios, se usa una secuencia de referencia canónica del genoma humano para navegar a través de los paisajes genómicos de las células e interpretar sus resultados. Estos mapas, en principio, deberían estar libres de los errores que hemos mencionado, pero en realidad, usar estos mapas sería como navegar por las calles de una ciudad usando un mapa de hace 150 años. Usando Barcelona como ejemplo, podríamos ubicar el mar y la montaña que bordean la ciudad, pero muchos barrios o calles creados posteriormente, ampliados o demolido durante ese período de tiempo nos la dejarían irreconocible. El mapa ya no sería útil para moverse.
Esto es exactamente lo que queremos hacer con Genigma: construir un mapa genómico preciso y personalizado de las líneas de células cancerosas más utilizadas, que refleje todos estos cambios en el panorama genético de las líneas celulares de cáncer. ¿Y cómo podemos hacerlo? Con la ayuda de la genómica tridimensional (puedes leer más sobre esto aquí) y la ayuda de la poderosa metodología de la ciencia ciudadana, con la que usaremos el poder computacional del cerebro de muchas personas para resolver algunos de los problemas más complejos y emocionantes de la biología.
Humanos versus máquinas: ‘inteligencia de rebaño’ e ‘inteligencia artificial’
Las máquinas y los algoritmos informáticos pueden ser de gran ayuda para resolver problemas biológicos como el que abordamos en Genigma. Sin embargo, tienen sus limitaciones y no pueden funcionar con toda la precisión que requeriría una tarea tan abrumadora. Por ejemplo, eche un vistazo a la imagen de abajo.
Con un vistazo rápido, ¿puedes diferenciar lo que son perros de otras cosas?
¡Obviamente! Esto es inmediato para la mayoría de las personas. Pero, ¿cuáles son los patrones únicos que estás detectando en la cara de un perro que reconoce tu cerebro? Expresar esto en palabras no es tarea sencilla. Por ejemplo, las magdalenas tienen arándanos o trozos de chocolate que podrían confundirse con los ojos oscuros y narices de las caras de perros, pero algo te dice que los trozos en las magdalenas no están en una posición anatómica. Del mismo modo, las caras de los perros son claras y marrones, pero también lo son la masa de las magdalenas.
Si tuviéramos que construir un algoritmo para realizar esta tarea, tendríamos que introducir el concepto de «perro». Es extremadamente costoso enseñar con precisión este concepto a un algoritmo, con todo lo que implica. Hay demasiados conceptos, tanto tangibles como abstractos, consciente o inconscientemente, que nuestro cerebro procesa antes de llegar a una respuesta.
Entonces, ¿cómo podemos describir un conjunto de conceptos complejos a una máquina, para que devuelva la respuesta correcta, en el contexto correcto?
Este es uno de las barreras principales para el uso de los algoritmos para generar secuencias genómicas de referencia. Pueden funcionar bien, y son rápidos y precisos al principio, pero luego, en un nivel más detallado, pueden confundirse fácilmente y arrojar resultados imprecisos. Nuestro cerebro puede procesar una cantidad limitada de información por unidad de tiempo, mientras que las computadoras pueden trabajar mucho más rápido. Sin embargo, el cerebro tiende a funcionar mejor cuando se enfrenta a problemas de pequeña escala.
Así es que nos preguntamos: ¿qué pasaría si pudiéramos dividir un gran problema en muchos pequeños y luego usar la inteligencia de rebaño de miles de cerebros para obtener la solución para cada una de ellos? De esta idea, surgió Genigma.
Los cerebros también pueden ser propensos al error, pero colectivamente son poderosos. Si bien los algoritmos siempre cometerán los mismos errores sistemáticos cuando se enfrentan a un mismo desafío, es menos probable que diferentes cerebros humanos cometan los mismos errores en los mismos lugares. Esta inteligencia de rebaño es exactamente lo que queremos explotar con Genigma, con el fin de reconstruir estas preciosas y valiosas secuencias del genoma del cáncer para ayudar a los investigadores a desarrollar sus estrategias terapéuticas guiadas con un mapa genómico más preciso.
